Rövid élete során a magyar irodalom új nemzedékének feltörekvő tagjaihoz tartozott, kortársai szerint ő az volt ami: a nagybetűs NŐ. Hitetlen egyszerű szavakkal, kifejezésekkel alkotott, mégis valóságos művészetet adott. „Maga Margitkám, olyan nagy tehetség, hogy már nem is számít nőnek” – mondta ezt Ady Endre, aki maga is nagy csodálója volt az írónő-költőnő látás-és kifejezésmódjának.
1880. június 10-én született Nagykárolyban. Bár apja főügyész volt, korán meghalt, így családja szerény körülmények között élt. Anyja a szatmári irgalmas nővérek zárdájába küldte lányát tanulni. Itt szerzett tanítónői oklevelet, ezután Budapesten tanult tovább, és 1902-ben az Erzsébet Leányiskolában polgári iskolai tanári oklevelet szerzett. Miskolcra ment, és a polgári leányiskolában tanított irodalmat és gazdaságtant; tanítványai imádták. Itt jelentek meg első írásai is, versek, novellák, és ekkoriban vált a Nyugat állandó munkatársává is. Ebben az időben Osvát Ernő tehetségfelismerő képességének és következetességének köszönhetően a régiek mellett számos fiatal szerző kapott publikálási lehetőséget. Az első nemzedékhez Ady, Babits, Kosztolányi, Tóth Árpád, Karinthy, Móricz, Csáth Géza és Kaffka Margit tartozott.
1905. január 5-én ment férjhez Fröhlich Brúnó erdőmérnökhöz. A következő évben született meg gyermekük, László. Férjét 1907-ben a Földművelődésügyi Minisztériumba helyezték, így Kaffka végre elhagyhatta az általa amúgy sem kedvelt Miskolcot, és miután visszaköltöztek Pestre és házassága is tönkrement, elvált urától.
Szoros baráti kapcsolatban állt Kosztolányival, Babitscsal, Szabó Dezsővel és Balázs Bélával is. Költői világa, gondolkodásmódja, irodalompolitikai nézetei Adyéhoz álltak közel, és e szellemi kapcsolódásból idővel mély barátság szövődött. Fokozatosan bevonódott a Nyugat belső ügyeibe, az irodalomba és az irodalmi életbe, személyesen is megismerkedett a szerkesztőkkel és szerzőtársakkal. Sokat mozgott az irodalmi élet tereiben, a szerkesztőségek mellett leginkább a kávéházak voltak a kedvencei. Részt vett a nagy éjszakai vándorlásokon is – leginkább Szabó Dezső, Tersánszky vagy Ady társaságában.
Tersánszky Józsi így ír róla: „De hát nőibb nőt és furcsábban nőies tulajdonokkal bíró nőt el nem lehet képzelni, mint Kaffka volt. A hiúság mint uralkodó elem, a szeszély, a változékonyság, ami kiismerhetetlen melléknevet adja a szépnemnek, Kaffkával valahogy a kirakatba rakva, készen, megszövegezve volt szemlélhető. Kaffka rögtön megfogalmazta a legröpkébb érzését is. Hirtelen hangulatváltozását vagy visszahívott megállapítását a legremekebb fogas-okoskodás kötéltáncával igazolta és alkalmazta helyzetről helyzetre… hogy bárkit elkápráztatott szellemi szemfényvesztésével.”
Ekkor keveredett szerelmi viszonyba Osvát Ernővel, akiről az Állomásokban így írt: “Úgy indult, mint egy szép, nagy, megtalált, egész szerelem; közönséges egynyári viszonnyá romlott.” Ebben a válságos időszakban született meg két legjelentősebb regénye, a Színek és évek, valamint a Mária évei. A fővárosban 1910–1915 között tanárként dolgozott, közben 1914-ben Szegeden újra férjhez ment, ezúttal Bauer Ervin elméleti biológushoz, Balázs Béla testvéréhez. Az első világháború kezdetekor elhagyta a tanári pályát, és csak a szépirodalomnak élt. A háború elborzasztotta, érzéseinek kezdetben pacifista, majd egyre forradalmibb verseiben adott hangot. 1915-ben férjét a temesvári kórházba rendelték szolgálatra, Kaffka ettől kezdve Budapest és Temesvár között ingázott. Közben újabb regényt írt, Hangyaboly címmel, amelyben a zárdában töltött gyermekéveit rótta papírra.
Életének utolsó időszakában publicisztikai munkássága is kiteljesedett, írásainak nagy részét a Pesti Napló közölte. 1918-ban több kötete is megjelent, a Vörösmarty Akadémia is tagjai sorába fogadta. November végén az egész Európán végigsöprő spanyolnáthában fiával együtt Kaffka is megbetegedett. Kórházba vitték, ahol 1918. december 1-jén meghalt, fia csak egy nappal élte túl.